科学灵感可来自任何地方--一个人，一件事，甚至是一次失败的实验。但是没有什么比悲剧情感的发生更能有力的去推动创新。至少Melton的例子说明了这一点。哈佛干细胞研究院的副主任是目前研究不可治愈的疾病的领军人物之一，他的主要成就是质疑人们在生物和人类生长发育方面的固有观念。

　　但是将Melton带入干细胞研究领域的是一件很偶然的经历，这一经历使他在17年之后仍在寻找问题进行研究。他的儿子Sam在六个月大的时候生病了，他和妻子都以为是感冒。Sam醒来时伴有喷射性呕吐，不久呼吸变短变浅。几个小时后，他开始面色灰暗，Malton和妻子Gail带着孩子去了急诊室。在那个下午剩下的时间里，医生在不停的做检查，试图找出是哪里出了问题。“那真是恐怖的一天。”Melton说。

　　直到晚上一个护士想到检查孩子的尿液，才得出了诊断。这个小男孩的血糖偏高，他患了1型糖尿病。像现在一样，那时这个疾病是不能治愈的，像Sam这样的患者需要自己来执行胰腺的职能—记录消耗多少血糖并使用胰岛素泵抑制过高的血糖。这个诊断不仅改变了Sam的生活，也改变了他的父母和姐姐Emma的生活。在Sam的整个童年，Gail每天晚上每隔几个小时就要起来测量他的血糖，血糖浓度过低时喂他吃糖，过高时注射胰岛素。“我想，这样就没法生活，”Melton说。“我决定不再袖手旁观。我决心要做些什么。”

　　尽管他是一个受到良好训练的两栖动物发育的分子生物学家，但是Melton仍然开始了他今天所追求的工作：试图通过干细胞得到产胰岛素细胞。“那是一件非常大胆的事，因为那时他的事业已达到高峰，”Gail说，“他把研究胰腺的书带回家，逐一研究。”二十年以后，Melton认为干细胞将是糖尿病和其他机制不清的疾病进行治疗甚至治愈的关键。

　　Melton的信心来自干细胞科学的非凡发展，这些发展给一些病的突破性治疗进展带来了新希望，比如糖尿病，帕金森和心脏病。Melton和世界上其他实验室中冰箱和保温箱里在培养皿中保存的细胞与两年前得到的干细胞是如此的不同，以至于甚至那些在生物革命中起领衔作用的科学家们在学习或在某些情况下进行重新学习发育的规律的过程中创造了很多奇迹。直至最近，这个领域要么重新研究的是胚胎干细胞—一种从胚胎中提取的可塑性很强可转化为人体二百多种组织的任何一种的细胞，要么重新研究的是与病人更为严格的成人血缘关系--从成熟器官或皮肤上提取的细胞对特异性组织配型更加严格。一月二十三号，在接近十年的准备之后，食品药品管理局批准了第一个胚胎干细胞治疗少数因脊髓损伤导瘫患者的临床实验。

　　但如今这一领域已不止于胚胎或者成人干细胞，它已扩展到再生医学领域的边缘。作为先驱，Melton在哈佛的实验室带来最新类型的干细胞，它们不再依赖胚胎，更接近临床，使患者真正受益。去年夏天，Melton用另一个新的发现震惊了科学界，他发现通过将一种完全分化的细胞逆转后能够产生新种群，这样就能简单地生成另一种干细胞，并同时避免全部细胞都生成干细胞。“如果我现在还是个高中生，我不能想到还有什么比干细胞更加有趣，”Melton说，“这太酷了。我们提出一个又一个问题来开启人体细胞的潜能，这真是让人惊奇。”

　　一场战斗

　　1963年加拿大研究者Ernest McCulloch和James Till第一次证明了血液中干细胞的存在，我们体内潜在的力量才显现出来。细胞有能力分裂并产生后代，其中一些会死亡，其他的可以自我再生。一对经辐射的小鼠，已被摧毁了免疫细胞。然后向动物脾脏内注射多向分化潜能的骨髓细胞，结果惊奇的发现在每个注射点都形成了一个细胞团。每个群落最后都形成了一个独立的干细胞，干细胞再分化成为新的血细胞。

　　35年后，这个发现使得在威斯康星大学的James Thomson于1998年分离出第一个人的胚胎干细胞。这一里程碑似的事件反过来又激发了研究人员去考虑引导这些细胞的空白板最终替代那些已经受到损坏或是正由于疾病而被清除掉的细胞。其关键在于找到恰如其分的培养方案和营养成分去诱导干细胞成为心脏细胞，神经元细胞，产胰岛素细胞或是其他的细胞。所有的研究者都清楚，尽管这一过程可能要持续数十年，但是新的治疗方法的确即将出现。

　　此后，在2001年，一切发生了变化。被遗弃的胚胎的使用使得胚胎干细胞研究在美国变得相当矛盾。Bush总统引用道德观念来限制国家基金支持人类胚胎干细胞的研究。在这种新的政策下，美国政府的投资可能会仅仅被用于研究已经存在的各种胚胎干细胞系，他们当中许多已经被证明为没有可信性的。

　　这一决定将一些著名的科学家赶到了国外，有的去了英国，有的去了新加坡还有一些去了中国，那里的政府较美国更乐于接受这样的研究。其他的一些仍然留在美国的科学家由于缺少资金而将他们的注意力从胚胎转向了成年干细胞。联邦支持的科学家们，像Melton这样能够继续胚胎研究的人被迫采取复杂繁琐的系统去他们的细胞培养和仪器进行标记和分类，从而说明政府的资金没有用于培养禁止的细胞，这也说明了政府支出的用于研究的资金一点也没有用于被禁止的工作中。

　　即使在布什政府限制干细胞研究的黑色日子里，Melton也仍然帮助这一领域向前发展，继续培养细胞，并使之进入实验室。

　　那种日子可能快要结束了。Barack Obama承诺说要取消这一禁令，并支持干细胞领域负责任的研究。对于科学家而言，Melton说这就意味着我们可以停止这种愚昧的做法。

　　尽管这一改变非常受欢迎，但是现在却不如之前那么迫切了，这首先是由于像Melton这样的科学家的贡献。胚胎干细胞用于临床仍然是治疗疾病的金标准的同时，下一代的干细胞的最新技术可能很快会替代老的技术。

　　战士

　　从外貌和行为举止上来看，Melton是一个典型的教授，说话和风细雨并善于思考，看起来是一个导师而并非是一个行为怪诞的人。他生长在芝加哥的南部，对动物的发育很感兴趣，这一好奇心驱使他1975年在伊力诺依大学获得了生物学学士学位，随后在剑桥大学利用Marshall奖学金获得了历史哲学科学的第二学位。Melton又在John Gurdon爵士的指导下在剑桥大学获得了哲学博士学位，其研究成果是首次克隆了青蛙。在哈佛大学，Melton经常教一门有关科学伦理的非常受欢迎的课程，在这门课上，他经常用他对逻辑热忱的感受来激励学生。当在这门课上讨论到胚胎干细胞研究在道德上的意义时，Melton邀请了美国天主教主教协会的Richard Doerflinger来阐述一些反对这一研究领域的观点。Melton问Doerflinger他是否认为一天的胚胎和一个6年的小孩在道德上是等同的；当Doerflinger回答是的时候，Melton反对的问为什么社会接受了冷冻胚胎而不接受冷冻6岁的小孩。

　　很明显，Melton没有在这个战斗中退缩。在这个十年的前半期华盛顿加强了干细胞研究反对力度，他决定作出行动，为仍然是美国干细胞协会的成员提供支持。尽管整个领域内能够作出巨大的进步是没有说服力的，因为这些成果是依赖于一些质量受到质疑的细胞系得到的结果，但是在2004年他还是用了

　　他制造了多于70个新的胚胎细胞，并由此免费的将3000个复制品分配给美国各个地方的科学家。

　　加州理工学院再生医学院的院长Alan Trounson说“Doug在沙子上画了一条线。”，这个学院负责向各州分配用于干细胞研究的费用。“他将桌子转向了行政机构，而这一行政机构通过观念上我们认为不正确的观点令人难以置信反对干细胞研究并展示说明我们不准备忍受正在出现的研究领域。”另外，Melton的动机不仅是职业的而且也是非常个人的。Bush宣布他的禁令两个月后，Melton 14岁的女儿Emma也接到了获得1型糖尿病的诊断结果。

　　在某种程度上由于美国的限制性政策，研究干细胞的力量转移到了国外。2004年，韩国研究者Hwang Woo Suk宣布他使用简化的克隆方法从健康人体内首次获得胚胎干细胞，并次年从患者体内获得。后者意味着心脏病患者可以不必担心注射而获得一个健康的新的心脏。

　　这个消息很轰动—但它却是个谎言。2006年，Hwang承认他在结果中掺假。(2008年Melton的同事最终在Kevin Eggan的HSCI从患者体内获得了胚胎干细胞)。虽然Hwang被社会所唾弃，但他的方向是正确的。Melton和其他人试图去做韩国科学家宣称他们已经做过的—从患者体内获得新的细胞群落。这个过程的关键是要有新鲜的高质量的人体卵细胞，卵细胞取自患者体内，可分化为皮肤细胞。然而，要建立一个这样的细胞库，事实证明是不可能的。干细胞提取是侵入性操作并有一定的风险，在麻省禁止有偿捐献卵细胞后，

　　Melton也面临着很多政治压力。2004年，加州的选民通过了一项30亿美元的胚胎干细胞研究项目。这威胁到了西部干细胞协会的科学家们，Melton同时也在心理上悉心关照他的“兄弟连”。“我试着在这儿建一个茧，”他说，“告诉人们你的工作重点在科学上，别管政客们说了什么。”那时，Melton的团队是国内少数的几个还在研究胚胎干细胞的团体之一并且是领军人物，在将极敏感的细胞转化为产胰岛素细胞的艰难道路上，他们已克服了种种困难。作为一个科学家和一个父亲，Melton仍然相信，联邦政府的限制性政策是行不通的。他仍然坚持“科学的意义是如此重要以至于它将改变政治。”

　　然而在那时，令人惊奇的是，事实的确这样。2006年6月一个日本谦虚的研究人员在多伦多举行的干细胞研究国际协会会议上宣布了一个令人震惊的消息。Shinya Yamanaka平静地描述了一项研究，在这项研究中他利用小鼠的皮肤细胞作为材料，并把这些细胞和30个对发育有重要作用的基因混合在一起形成了不同的遗传型。当他找到了其中4个最有用的基因并且将它们通过反转录病毒介导转入细胞中时，他能够逆转这些细胞并能够使他们重新变回到胚胎样的状态，而且不会一直持续胚胎细胞。他告诉听众，这4个基因是所有基因当中能够用来撤销复杂遗传型所必需的。不需要卵细胞，不需要胚胎细胞。难道它真的可以这么容易？难道这一关于胚胎干细胞的争论现在正在被提出？这一突破的参与者Melton说：“这毫无疑问是一个意外”。

　　一年之后，Yamanaka继续他的工作，据报道成功逆转人类皮肤细胞。在同一时间，威斯康辛州的Thomson使用不同的鸡尾酒基因法取得了相同的成就。伴随着这些成果的出现，大家都知道了诱导多向分化潜能干细胞(iPS细胞)突然成为了现实。不要在意充满挫折的易变的获得胚胎干细胞的过程，这是任何分子生物学的研究生可以做到的。“我们发现有人可以成功进行逆转。我们想从今往后将会产生新的一代研究者，”在HSCI，Melton的副主管Dr. David Scadden说，“Yamanka扔了一枚手榴弹，所有的门都打开了。”

　　干细胞之外

　　Melton就是这么一个人，在迈过这些门之前他不愿浪费任何时间。iPS细胞技术是对细胞的终极操作。研究者可以不限量的取出患者的干细胞，它们最终可分化为任何细胞，从而修复或替换人体。

　　在这个设想成为现实之前，Melton想更多地学习关于疾病是如何发生的。iPS细胞也可能那样发生。在很早之前，通过细胞培养他第一次观察到了1型糖尿病患者的细胞是如何从胚胎状态发育成胰腺细胞的。对于其他疾病应该也是一样的。“有一个很好的理由来解释为什么我们无法治疗像帕金森这样的疾病，”Melton说，“这是因为直到人们表现出症状了我们才发现它才去观察去研究。病因早已消失，只是看到了疾病的最终阶段而已。”不久，疾病的主要过程将显现出来，每个阶段在哪里出了错都将成为新药的靶目标。“这对我们研究生物发育是个极大的改变，”旧金山加州理工学院再生医学院的主任Arnold Kriegstein博士说，“我想这真是一个要改变医学的契机。”

　　然而，细胞逆转的真正力量不会随着干细胞而停止。今年夏天，Melton再一次戏弄了生物规律，他培养出一批“创造历史细胞”，它们可以在根本不再需要干细胞的情况下转化为胰腺细胞，替代那些不能产生胰岛素的胰岛。他思考到，为什么我们需要清除一个成熟细胞的所有遗传表型？如果可能逆转细胞到胚胎状态，在有些情况下只需简单的逆转一部分而达到修复的目的，这样不是更有效率吗？通过小鼠的细胞获得了产胰岛素的胰腺细胞，即我们所说的胰岛，这就是Melton所做的。“这个概念就是你看到所有的细胞都具有作为治疗用途的潜能，而不仅仅是干细胞，”Scadden说，“每个细胞都是你的资源。”

　　成功治疗帕金森或者糖尿病是很有希望的，但这个可能性的实现还有很长的路要走。即使iPS细胞被证明是安全的，以及适合用于最终替代患者体内的损伤细胞。确保安全意味着需要清除像Yamanaka所使用的可能致癌的危险基因和逆转录病毒载体。Melton的团队已经使用化学药物替换了两个基因，他自己将在近几年将要参与清除余下的一个基因。有一个这样的暗示，即iPS细胞的短期简化发育会与胚胎期的正常发育的细胞在某种程度上有所不同。小鼠的胚胎干细胞可以产生一个新的小鼠克隆；动物的iPS细胞的成就在目前为止还有一些不尽如人意，怀孕中期会流产，提示可能有些和发育相关的线索没有注意到。“这的确使我小心谨慎。”Eggan说。

　　即使iPS细胞植入患者体内后没有像胚胎干细胞一样稳定和具有多功能性，但它们也仍然是一个很有力的研究工具。如果没有其他的材料，它们将为我们打开一扇窗，让我们看到值得注意的生物可塑性，开辟了一条如何修复或替代损伤组织的新思路，使我们有可能治疗或治愈疾病。“这是个精彩的时代，”Scadden说，“系好安全带，因为行驶的速度太快了。”

　　对Sam Melton和Emma Melton这样的患者而言，这样的行为能让他们不再用胰岛素泵和胰岛素的注射帮助控制血糖成为可能。“我很确定如果可以治愈这个疾病的话，我的生活将会发生多大的改变。”Sam说。他的父亲尖锐的提醒干细胞和逆转化科学还远不能提供治愈疾病的保证。但他最初对科技力量的信心并没有减弱。“我们知道的关于干细胞的一切都告诉我们这是一个有力的工具，”他说，“如果我们让它衰退或消失是遗憾的。”Melton就是这样一个人，不会让这样的事发生。

　　科学发展过程

　　十年的困难与突破

　　1998

　　威斯康辛州的James Thomson分离出人体胚胎干细胞

　　2001

　　布什总统限制人类胚胎干细胞研究的联邦基金

　　2004

　　哈佛的Douglas Melton使用自己的基金培养出70多种胚胎干细胞系，为世界上的研究者们提供细胞的复制品。

　　2006

　　京都大学的Shinya Yamanaka在没有使用胚胎干细胞的情况下，逆转小鼠皮肤细胞，培养出第一例诱导多向分化潜能干细胞(iPS)或干细胞。他只用了四个基因，通过逆转录病毒载体导入皮肤细胞的基因组内。

　　2007

　　Yamanaka和Thomson分别培养出第一个人iPS细胞。

　　2008

　　七月

　　哈佛的Kevin Eggan使用通过患有肌萎缩侧索硬化的老年女性的运动神经中培养出第一例患者特异性iPS细胞。

　　八月

　　Melton避免使用干细胞并且转化小鼠胰腺细胞类型使之可以产生胰岛素。

　　九月

　　哈佛的Konrad Hochedlinger在小鼠体内使用普通感冒病毒培养出iPS细胞，而没有使用逆转录病毒，这对该技术能够在人体上使用意义重大。

　　十月

　　Melton的团队使用化学药物替换四个基因中的两个致癌基因，从而培养出人iPS细胞。在iPS细胞植入人体之前，这四个基因都必须清除。

　　十月

　　Yamanaka使用了更安全的DNA质粒代替逆转录病毒载体培养出小鼠iPS细胞。

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