对癌症病人来说，究竟需要怎样的抗癌药物呢？　

　　译者按：

　　治疗癌症的药物给我们带来了光明，但是昂贵的药价确让我们左右为难。

　　文章详细分析了基因泰克公司研发的新药“阿瓦斯汀”在广泛使用中存在的问题。

　　目前，阿瓦斯汀的适应症只有晚期肺癌，结肠癌和乳腺癌，但是为何其他大量癌症病

　　人却都在使用它？

　　对癌症病人来说，究竟需要怎样的抗癌药物呢？

　　对58岁的Gailanne Reeh来说，从健健康康走到死亡边缘只是一瞬间的事。很偶然，在一次常规体检中，医生发现她的手臂下有一个肿块。检查结果竟然是晚期乳腺癌。

　　她立刻接受检查，以明确癌症扩散的程度，同时不得不接受这个残酷的事实。

　　她回忆道，外科医生“看着我说，‘我并不想说这些，但是我什么都帮不了你。你的病无法治愈。你的病根本没有治疗手段。我们所能做的只是控制你的癌症。’”扫描检测肿瘤时，医生告诉Reeh女士，“你就像圣诞树的灯。”(译者曰：可能是指她体内到处是已经转移的癌细胞)

　　和其他相同处境的人一样，这位波士顿中介公司的老板，原本活泼开朗的Reeh女士，开始服用bevacizumab(贝伐单抗)，这种由Genentech公司(基因泰克公司)研发的药，也叫作Avastin(阿瓦斯汀)。从某一方面看，这种抗癌药是一个奇迹。它批准用于治疗晚期肺癌，肠癌和乳腺癌。它可以切断肿瘤的血液供应，而这个想法科学界已经探索了几十年。所以尽管价格昂贵，一年就要10万美元，Avastin还是成为全球最畅销的抗癌药之一，去年销售额约35亿美元，其中在美国就达23亿美元。

　　但从另一角度看，研究显示Avastin仅能延长几个月的生命。同时一些更新的研究也提示这个抗癌药可能比FDA在审批时所了解的疗效还要低。

　　尽管许多病人和医生都说这种药可以提高生活质量——比如：感觉健康，能每天工作而不感到疲劳和疼痛——但是这些效果很难记录下来。与此同时，尽管没有令人信服的证据表明Avastin对结肠癌，肺癌，乳腺癌以外的癌症有帮助，但许多其他癌症病人都在服用此药。

　　Avastin还有严重的副作用，尽管不常见，但其中一些是致命的。由于Avastin几乎总是伴随标准化疗方案一起使用，所以当研究人员尝试让病人单独服用时，它的效果并不好。服用Avastin的病人还是避免不了化疗的副作用。

　　来自纽约“纪念斯隆-凯特琳癌症中心”的结肠癌专家来奥纳多.施瓦茨博士谈了对新数据的看法：“虽然我每天都处方Avastin，但我很清楚，它不是”灌篮高手“，实际上，和我们想得到的更多疗效相比，它可能表现得比较一般。”

　　如果Avastin不是那么昂贵或者它能治愈癌症甚至预防癌症，就像抗血癌药物Gleevec(格里维克，美国诺华公司研制)，那样可能就很少有争议了。但是它像大多数(半打)新的生物药品那样，有相似的组合--诱人的承诺，昂贵的价格和唯一有争议的效果。Avastin引起了令人困惑的疑问：

　　宣称一种昂贵的药有效果，到底意味着什么？如果病人生命没有显著延长或改善，那减缓肿瘤生长就足够了吗？把几十亿美元用于这个药之前，必须要有多少证据？谁来决定？如果有的话，什么时候成本才能达到平衡？

　　对于像Reeh女士这样为生存而斗争的的病人，费用已经不是主要担心的事了。她说，如果她的保险公司不负担，她将欠债，同时想办法筹钱。

　　但是一些药厂担心这样的价格将引起引使大家关注该药是否值得使用，结果出现类似价格控制或限制使用的强烈措施。

　　默克公司前CEO罗伊·瓦格洛斯，这位药厂的元老在不久前的一次讲话中提到，他对一种药感到困惑，虽然未说出此药的名字，但很明显指向Avastin：一年花费5万美元药费却只能延长4个月的生命。“价值和价格的相差如此悬殊，简直骇人听闻。令人无法忍受。”

　　昂贵的治疗也困扰着一些病人权益保护者。就像把Avastin列入到常规治疗中使用，在他们看来这种治疗仅仅是一种希望和一种昂贵的祈祷。

　　“现在当务之急是要进行一次公开的讨论。”乳腺癌行动中心的常务董事巴巴拉-布莱纳说，“我把Avastin看作是一种模式，更确切地说就是它让我们看到哪里出了问题。”

　　上涨的费用

　　费用是个主要的问题。

　　根据IMS健康保健咨询公司的调查结果：2007年，在全部处方药2865亿美元的销售额中，抗癌类药占了178亿美元。因此在美国，抗癌类药物成为继降胆固醇药物之后，使用量第二的药品。去年花在抗癌药上的钱增加了14%，上涨速度超过了其它疾病的花费，但有三个疾病除外。

　　根据基因泰克公司的的资料显示，大约有10万名美国人服用了Avastin。在针对30多种癌症的450多次临床试验中，研究人员都对该药进行了正规地考察。接下来，基因泰克公司正与它的合作伙伴瑞士罗氏公司以及美国国家癌症研究所一起开展研究。这些研究将有超过26000名肺癌、结肠癌、乳腺癌病人参加，与最初被研究的病人相比，他们属于较早期的癌症。要是Avastin被批准用于早期癌症人群，它可能在阻止癌症复发方面起到重要作用。但是要让其他数千万人最终都服用，可能要等许多年。

　　而且，保险公司和病人权益保护者认为，这会给他们一个相当重的经济负担。

　　基因泰克公司销售药品的价格，可以从4000美元到超过9000美元一个月，这取决于病人的体重和癌症类型。但是对于病人或他们的保险公司来说，Avastin的费用可能更高。这是因为医院和医生买进药品后，通常都是加价后再卖出。所以去年基因泰克公司23亿美元的销售记录仅仅代表了美国人花在Avastin上的部分费用。

　　而且医生通常总是给病人使用最好的药，同时还有一些其它因素可能也推动了医生处方Avastin。

　　波士顿达纳法伯癌症研究所的结肠癌专家黛博拉.舒拉格说：“想想那些利益一致的地方。那些希望得到癌症治疗的病人迫切想要尝试所有的方法。医生想要帮助他们，而且可能也受到金钱刺激。这些通常都使保险公司很难干预。

　　联邦医疗保险要求医院或医生出售给病人Avastin的价格，只能在基因泰克公司平均售价的基础上增加5-6%。同时，联邦医疗保险承担其中的80%，病人自付20%。医院和医生通常不太可能从使用Avastin的联邦医保病人身上赚到很多钱，而且如果他们购买一种高于通常价格的药品，甚至可能还会赔钱。但最终是病人为一个月数千美元买单。有些人可以用补充保险支付，有些则没有。

　　彼得.杜米先生说，然而一些私人保险公司有时为Avastin支付的费用是联邦保险的几倍。当保险合同上写明，不管药费实际多少都必须赔付一部分，比如80%时，保险公司没有选择。他们对此一筹莫展。彼得.杜米负责为AWAC公司复查癌症病人的赔付，该公司为雇主提供包括健康医疗费用在内的帮助。

　　随后，联邦保险和私人保险公司可能轮番要求病人在发生巨额药费时自己支付一定比例。

　　这已经发生在Dana-Farber癌症研究所的结肠癌病人Jim Lemieux身上了。他的私人保险公司要求他支付25%的医疗费用，这其中包括Avastin的药费。他说，保险公司每个月只负担6000美元药费，他自己支付1500美元。

　　Lemieux先生原来是汽车代理行的销售经理，他说他都不敢看医药费账单。账单包括住院费，外科手术费和标准化疗自费承担部分，还有Avastin费用。

　　为了收支相抵，他和妻子只好卖掉了房子，搬到儿子的地下室里住。他说，即便如此，他估计他还是不得不申请破产。

　　Lemieux先生说：“你以为你能够获得保险赔付。我为此支付了30年保费从未生过病。我真应该把那些钱留给我自己。”

　　但他不准备放弃Avastin。

　　他表示：“我要设法活下去，我不打算死在四期结肠癌上。”

　　一个有希望的梦想

　　1988年，Napoleone Ferrara进入基因泰克公司工作，被指派研发一种分娩时可缓解镇痛的药物。但是他一直不能忘却母牛脑垂体。

　　Ferrara博士还在关注他以前的学术工作：把腺体里的提取物和血管里的细胞混合在一起，血管细胞就开始快速生长。他经过深思熟虑，认为一定是腺体发挥了作用，它刺激了细胞生长。他在1989年发现的这个物质被称为血管内皮生长因子，又叫VEGF。他甚至分离出了它的基因。而这引出了一个抗癌药的新观念。

　　这个新观念来自于一种广泛癌症治疗的假说，不久后被哈佛大学的Judah Folkman博士改进发展。早在1971年，他就表明，肿瘤必定会自己长出血管来提供营养和氧气。如果你放弃那些血管，你就能消灭肿瘤。

　　Ferrara博士和他的同事认识到如果干扰VEGF，癌细胞也许就不能长出血管。因此基因泰克公司开发了一种单克隆抗体，这种蛋白将绑定VEGF而使之失效。在1997年，公司开始在癌症病人中测试这种抗体，称之为Avastin。

　　然而试验并不是一帆风顺。Avastin在第一次针对晚期乳腺癌的大型临床试验中失败了。结果基因泰克的股票在一天内就跌了10%，而且一些分析人士质疑这个公司的投资到底会不会获益。

　　与此同时，公司完全投入到另一个Avastin治疗结肠直肠癌的临床试验中。该试验的病人接受化疗加Avastin或化疗加安慰剂。结果服用了Avastin的病人延长生命超过4个月之久。存活的中位数是20.3个月，而安慰剂组是15.6个月。Schrag博士说“我们太激动了，4个月已经很成功的了。”

　　2004年2月，在Ferrara博士最初的发现之后15年，FDA批准了Avastin用于治疗晚期结肠癌病人。一个重磅炸弹诞生了。

　　但现在关于这个证据有一个问题。第一次令人激动的试验结果中，与Avastin相匹配的那种化疗现已经被另一种更为有效的方案所取代。

　　后来，在Avastin与现行化疗方案结合使用的更大研究中，抗癌药减缓了肿瘤生长，但是延长生命的数据没有统计学意义。

　　Schrag博士宣称她将继续给结肠癌病人服药，但现在和病人谈起Avastin时，她会多一些告诫。

　　她相信一些得到帮助的病人--他们也许会感觉更舒适，她希望甚至有些病人会活得更长久。她宣称服用了Avastin的病人，有少数活了几年，而且一些依旧健在。当然，她承认还没有任何证据表明这归功于Avastin，但类似这样的事情使她和病人们看到了希望。

　　她说：“所有病人都想要处于生存曲线的末端。”

　　当Avastin批准用于结肠癌，基因泰克公司对两周一次平均药量的定价为2200美元。该公司政府事务关系总监Walter Moore表示，这是因为不但要研究和开发该药投入使用而且还要继续研究。

　　基因泰克在透露Avastin的开发成本前从未这样说过。现在公司宣布从Ferrara博士最初的成果开始，它和合伙人罗氏公司共花费了22.5亿美元，这包括研究、临床试验和申请药品注册审批的费用，而且完全超过了联邦政府曾进行多项Avastin重要临床试验的费用。来自美国国家癌症研究所的消费监督小组的数据表明，2006年5月期间，政府花费了4460万美元用于Avastin的试验和与之相关的实验室工作。

　　杜克大学分析药品研发成本的经济学教授Henry Grabowski认为：直接比较基因泰克公司投资在其它抗癌药上的成本显然是不可能的，该公司宣称Avastin的费用总额高于制药行业平均水平。

　　基因泰克公司称：它和罗氏，这个拥有大部分基因公司股份和在美国以外销售Avastin的公司，将额外花费10亿美元用于Avastin治疗早期癌症的试验。

　　相对于其它抗癌治疗，价格也反映了基因泰克公司对药品的感知价值。Avastin的价格是Erbitux(爱必妥)的一半。Erbitux是英克隆制药公司和百时美施贵宝公司共同开发的抗结肠癌药，它和Avastin在同一个月被批准，但未表明有延长生命作用。

　　但是相对于Erbitux，更多的病人使用Avastin而且通常服用时间更长。Avastin治疗肺癌和乳腺癌的剂量和价格都是结肠癌的两倍。

　　高文投资公司的分析家Eric Schmidt说，药厂制定药品的价格通常都建立在市场能够承受的基础上。

　　他觉得“药价高是因为基因公司可以定高价格。”他注意到Avastin的价格与其它一些抗癌药是一致的。他认为，不管基因公司的研发成本如何，它仍是最赚钱的生物制药公司之一。

　　关于Avastin是否值这个价，其他一些国家有不同的观点。一个研究机构向英国政府建议不要把Avastin列入药品支付名单，因为每延长一个生命年(per year of life extended，药品经济学常用来评价成本效果的分析方法)所花的费用成本是不合算的。

　　在美国，基因公司辩解说Avastin首次给病人使用时，对那些没钱买药的病人是免费的，而且公司捐钱给慈善机构以此帮助付款。对那些年收入少于10万美元的病人，公司还把供应一年Avastin的总价限制在5.5万美元。(没有算入医院和医生的涨价部分)

　　公司认为，只是发展抗癌手段是要有代价的。

　　基因公司总裁Arthur D. Levinson在年度投资者会议上表示：“探索研究是为了消灭疾病。不过，的确，探索是需要成本的。”

　　令人半信半疑的效果

　　结肠癌后，下一个目标是肺癌。

　　Dana-Farber癌症研究所的Bruce Johnson博士完全明白这些困难。他曾在国家癌症研究所工作，在那里他回顾了有25年价值的临床试验，还有30个虎头蛇尾的研究。他过去演讲时常引用一战某位将军的话：“停滞不前将毫无胜券，人员伤亡却巨大。结论是——勇往直前。”

　　在那种背景下，Avastin可能在某种程度上算是一个胜利。在2005年公布的结果，作标准化疗且又服用Avastin的病人，生存中位数是12.3个月，而仅作化疗的病人是10.3个月。Johnson博士说：“最终，还是有作用的。”

　　但在一个类似于结肠癌试验的较新研究中，当把Avastin加入到另一个不同的化疗方案时，它治疗肺癌的效果出现了问题。其中服用Avastin的病人和化疗加安慰剂的病人相比，并没有活得更长。

　　虽然药物的确减缓了肿瘤恶化的中位时间，但两组存活期的区别小于一个月。

　　2008年2月，Avastin的第三个适应症得到了批准，可用来治疗晚期乳腺癌。(另两个适应症：晚期结肠癌和肺癌)。但临床试验发现Avastin虽然对减缓肿瘤恶化有显著作用，可并没有明显地延长生命。FDA的外部专家小组投票以5比4否决了Avastin，但显然FDA违背了自己专家组的意见。

　　FDA的行为不是非常妥当。爱荷华州的参议员Charles E. Grassley请求美国政府问责办公室对FDA批准Avastin和其他一些药的行为进行调查，那些药看起来对保护生命和增强健康方面几乎没有很少或完全没有效果。

　　联合健康保险公司的主管，肿瘤学家Lee Newcomer博士表示，无论是病人还是保险公司或者联邦医保，都没有得到满意的服务，但是最终都是他们付账。如果一种药仅仅是阻断了肿瘤的发展恶化，而不能使一个妇女活得更长或感觉更舒适，让她感觉不到任何变化，那么你不过是在作X光治疗。

　　病人权益保护团体也开始有了分歧。

　　美国乳腺癌联盟主席Fran Visco反对批准此类药品，他说：“就算这些药开始起效了，你又能说出它有什么样的作用呢？但我们还是让它上市而且销售给每个人。”

　　然而其他一些医生和病人权益保护者认为，当肿瘤生长的时候，病人会察觉到新出现的或恶化的症状，这无疑使他们更为焦虑。

　　来自伊利诺斯州梅伍德市的罗约拉大学医学中心的Kathy Albain博士，对他的同事和病人作了调查，发现那些能延缓肿瘤恶化的药获得了压倒性的支持。她说，证明一个抗癌药也可延缓生命那将是非常完美的，但这还不是现实。这是因为如果一位妇女的癌症进一步恶化了，为了减缓癌症发展，医生会给她换其它的药。这样就难以看出第一个药的作用——这里指的是Avastin。

　　一个病人权益保护组织—“乳腺癌网络力量”的政府关系总监Kay Wissmann表示，妇女应当有权使用Avastin。

　　她说：“关于这个特别的药，我们已有一些好的证据。所以也许我们应该让那些患肿瘤转移性疾病的人有使用它的权利。

　　未经批准的适应症

　　还有一些病人等不到药品对他们癌症有效的证据了。

　　一位病人的丈夫没有受过医学培训，但通过他自己的文献研究，确定了他妻子的这种脑癌会产生大量的VEGF，而Avastin恰好可使这个物质失效。因此即使该药还从未有过治疗脑癌的测试，这对夫妻仍想要尝试Avastin。这发生在2004年，当时vastin只被批准用于结肠癌。

　　他们请求妇科医生Virginia Stark-Vance给他们处方。

　　Virginia Stark-Vance在达拉斯和福特沃斯有私人诊所。她担心Avastin可能会引起脑出血，对此有些犹豫。这在最早期的一次临床试验中发生过，当时一位29岁患肝癌并转移到脑部的妇女，在骑自行车的时候因脑出血死亡。

　　最后，为了以防万一，Virginia Stark-Vance医生同意这位妇女在住院的情况下服用Avastin。还有一点，杜克大学的乳腺癌专家Henry Friedman博士提到，Virginia Stark-Vance这样做，“有可能被吊销医生执照。”

　　像许多其他服用Avastin的人一样，这位妇女陷入到一个未知的，没有保障的，研究该药是否对她这类癌症有效的临床试验中。

　　医生们随意地开出Avastin或任何一种市场上有售的药，自说自话地用到还未批准的适应症上。根据美国国家综合癌症网(由19家世界领先的癌症中心组成)的估计，有多达75%的抗癌药是不遵照标签说明使用的。一些医生则表示那些垂死的病人只是等不到那些无懈可击的证据了。

　　曼哈顿的肿瘤学家Yashar Hirshaut说：“我们当然要求每件事都有依据可循。我也喜欢美国国旗和苹果派。”

　　但是，他解释道：“你会说，这个人就要死了，我需要能帮他的东西，接着符合逻辑的想法是我可以看看它将如何有效。”

　　他的一位病人Alice Lichter，2006年开始患胃癌。Hirshaut医生使出了他全部的杀手锏：给她使用一种用于抗胰腺癌的药“gemcitabine(吉西他滨)”，再加上几乎每一种获准用于结肠癌的药：Avastin，Erbitux，Eloxatin，(乐沙定) irinotecan(依立替康)，5-FU和leucovorin(亚叶酸)。然而它们大多数还未批准用于胃癌。

　　每两到四周一次，72岁的Lichter女士要离开她迈阿密的家，住到曼哈顿的勒诺克斯山医院，忍受四天的静脉输液。

　　她说：“我已经把勒诺克斯山医院当作我的第二个家了。”

　　‘凡是你想得到的，都试过了’

　　Lichter女士的癌症看来似乎已经消退，她说从未怀疑过Hirshaut医生的判断。而且她也不知道她的药需要多少钱，因为联邦医保负担了一部分，而个人自费部分由补充保险支付。保险公司表示州法律常常强制他们替那些还未被FDA批准的抗癌药买单。同时，凡是被列入由癌症专家编写的一本参考摘要里的药品，联邦医疗保险必须支付。编写摘要的癌症专家，他们的衡量标准比FDA还要宽松。

　　这就是除了结肠癌，肺癌乳腺癌以外，有12%的美国联合保健公司的病人要使用Avastin的原因。Newcomer医生说，“脑癌、胃癌、胰腺癌、早期肝癌、膀胱癌、喉癌、前列腺癌—凡是你想得到的，都试过了。”

　　但那些奇闻和那些似乎证明了可以不按药品说明使用的小试验有时是误导了大家。这已经发生在胰腺癌中。在病人和医生都一致认定Avastin肯定有效之后，不但癌症研究人员自己进行了一项大规模研究，而且罗氏也这样做了。二者的研究表明，Avastin并不能延长胰腺癌病人的生命。

　　尽管医生们肯定并不真正了解Avastin对于脑癌是否有效，但他们觉得有希望。Stark-Vance医生的一位病人经过两次Avastin输液后，脑部肿瘤收缩得如此明显，以至于作脑部扫描的放射科医生一脸惊讶地告诉了Stark-Vance。

　　Stark-Vance开始治疗更多的病人。有些保险公司支付了药费。而包括联邦医疗保险和国家公共医疗补助在内的其他机构却没有。但Stark-Vance医生表示，对她那些实在无力支付药费的病人，基因公司同意免费提供Avastin。

　　随着消息的传开，杜克大学的Friedman博士和基因泰克组织了一些研究，此类研究通常不是很严格。医生们主张，研究中不设其它药或安慰剂的对照组，每个人都服用Avastin，除此以外没有别的。

　　调查人员把研究结论和他们原本设想不用Avastin所产生的结果作了比较。病人存活中位时间是9个月，比他们本来预料的多了3个月。

　　但是在过去，此类比较曾使科学家们严重地误入了歧途。因为当人们使用一种新的药，和之前没有服用过该药的病人相比，常常有很大的区别，因为整体医疗水平在稳步提高。虽然如此，基因公司宣布将计划在今年向FDA提交Avastin用于恶性胶质瘤的申请，这是一种最致命的脑癌。

　　Stark-Vance说，她最初的一位服用Avastin的脑癌病人由于摔伤了臀部而不得不停药，因为该药阻碍伤口愈合。她最后去世了。

　　Friedman说，然而现在即使没有FDA的核准，“整个国家”都在用Avastin治疗恶性胶质瘤。

　　聊胜于无吗？

　　Gailanne Reeh还记忆犹新最初查出癌症的几个月过得是什么样的生活，当时她已出现了严重的症状。

　　她的腹水如此严重以至于都难以弯腰系鞋子。大便也出现困难，即使平躺着都难受，总感觉腹部有一大块东西。

　　Reeh女士一回想起医生的话就不寒而栗，她回忆说：“在我的腹部和肠道里有许多东西增长得太快了，这样我会得肠梗阻，但这或许不是关键，关键问题是当我一旦得了肠梗阻，就再无人有回天之力了，我将会死去。”

　　为了设法避免出现这种可怕的结果，Dana-Farber癌症研究所的肿瘤专家Eric Winer建议她加入到一项比较Avastin与另一种新生物药的临床试验中。Reeh女士被安排到联合使用Avastin和紫杉醇的小组。紫杉醇又称泰素，是一种化疗药。

　　六个月后，研究结束，但Reeh女士继续在用这个方案，并且保险公司依旧支付费用。

　　她说：“我真是，真的是太激动了。”

　　难道是Avastin的功劳吗？

　　Winer博士说，他不是要处在病人的对立面，他只是在考虑对社会来说，像Avastin这类药是否有价值。可是当你面对频临死亡的病人时，即使只依据试验结果表明Avastin在和化疗联合应用时也许有作用，哪怕仅仅只有一点点，你都不得不顾及到病人迫切的需求。

　　他解释说：“我不能说，大家不要用Avastin；它太贵了，我担心它的社会价值。”

　　而且，Winer博士认为，当你询问像Avastin这类药是否有价值，得到的答复完全因人而已。

　　“一个没有患癌症的人会说，‘天呐，我们为什么要把钱花在这样昂贵的治疗上？又不能延长生命，难道我们没有其它需求了吗？’”

　　但像Reeh女士这样的人会有截然不同的反应。她不想放弃Avastin。

　　上个月，她在犹豫是否要停药一段时间，因为Taxol已经危害到了她的脚部神经，但是这个月末，她又希望恢复这两个药，或至少是Avastin。

　　Reeh女士说，她明白癌症最终将完全夺取她的生命，但是付出什么代价才能再次换回良好的感觉呢？

　　她表示“那是真正的生活而不是等死。”

　　但要是只有5%的Avastin病人比不服药活得更长久，那会怎样呢？

　　她觉得：“我也许就在这5%里面。”

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